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現(xiàn)代計(jì)算是基于時(shí)序邏輯（sequential logic, 也譯作順序邏輯）的，在這種時(shí)序邏輯中，一種電路的狀態(tài)取決于當(dāng)前的輸入和輸入歷史（存儲(chǔ)器）。在活細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行時(shí)序邏輯將使得它能夠經(jīng)編程后經(jīng)歷不同的離散狀態(tài)。比如，細(xì)胞能夠經(jīng)設(shè)計(jì)后產(chǎn)生一種多細(xì)胞結(jié)構(gòu)或者確定一種材料的多步驟制造方法的順序。一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是時(shí)序邏輯需要進(jìn)行調(diào)節(jié)反饋，這已證實(shí)是很難設(shè)計(jì)和擴(kuò)展的。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)麻省理工學(xué)院和布羅德研究所的研究人員提出了一種定量方法來(lái)設(shè)計(jì)編碼時(shí)序邏輯的調(diào)節(jié)電路。這種方法使用非門(mén)（NOT gate）作為調(diào)節(jié)的核心單元，在這種核心單元中，一種輸入啟動(dòng)子（input promoter）促進(jìn)阻遏蛋白（repressor protein）表達(dá)，從而關(guān)閉一種輸出啟動(dòng)子（output promoter）。每個(gè)邏輯門(mén)的特征在于測(cè)量它的響應(yīng)函數(shù)，換句話(huà)說(shuō)，改變輸入如何影響穩(wěn)態(tài)下的輸出。在數(shù)學(xué)上，這些響應(yīng)函數(shù)被視為零增長(zhǎng)等值線(xiàn)（nullcline），并且來(lái)自非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)（相平面和分叉分析）的工具被用來(lái)預(yù)測(cè)邏輯門(mén)的組合如何導(dǎo)致多種穩(wěn)態(tài)和動(dòng)態(tài)變化。這些調(diào)節(jié)電路能夠連接到對(duì)環(huán)境信息作出反應(yīng)的遺傳傳感器上。這可用于實(shí)現(xiàn)細(xì)胞檢查點(diǎn)控制，在這種檢查點(diǎn)控制中，細(xì)胞在繼續(xù)進(jìn)展到下一個(gè)狀態(tài)之前等待正確的信號(hào)。用來(lái)指導(dǎo)大腸桿菌經(jīng)歷線(xiàn)性或循環(huán)的狀態(tài)序列的電路也被構(gòu)建出。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月21日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Cellular checkpoint control using programmable sequential logic”。
圖片來(lái)自Science, doi:10.1126/science.aap8987。
首先，將成對(duì)的阻遏蛋白組合在一起構(gòu)建出簡(jiǎn)單的時(shí)序邏輯單元：置位-復(fù)位（set-reset, SR）鎖存器，用于記錄信息的數(shù)字位。SR鎖存器能夠很容易地彼此連接在一起，并且也能夠很容易地連接到傳感器上，這是因?yàn)樗鼈兊脑O(shè)計(jì)使得輸入和輸出都是啟動(dòng)子。每個(gè)SR鎖存器需要兩個(gè)阻止彼此表達(dá)的阻遏蛋白。通過(guò)相平面分析，總共11個(gè)SR鎖存器被設(shè)計(jì)出來(lái)。通過(guò)僅使用經(jīng)驗(yàn)性的非門(mén)響應(yīng)函數(shù)，這種計(jì)算準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了多個(gè)穩(wěn)態(tài)的存在。由41個(gè)電路組成的一組電路被構(gòu)建出來(lái)，從而將這些SR鎖存器連接到對(duì)介質(zhì)中的小分子作出反應(yīng)的不同組合的傳感器上。經(jīng)證實(shí)，這些電路在多次細(xì)胞分裂后仍可靠地保持它們的狀態(tài)超過(guò)48小時(shí)，僅當(dāng)對(duì)這些與這組電路連接在一起并讓SR鎖存器的輸入復(fù)位的傳感器作出反應(yīng)時(shí)，才切換它們的狀態(tài)。
通過(guò)組合多個(gè)SR鎖存器和附加的反饋回路構(gòu)建出更大的電路。在電子集成電路中常見(jiàn)的門(mén)控?cái)?shù)據(jù)（D）鎖存器也被構(gòu)建出，在這種門(mén)控?cái)?shù)據(jù)鎖存器中，個(gè)輸入設(shè)置電路的狀態(tài)，第二個(gè)輸入鎖定這種狀態(tài)。在單個(gè)細(xì)胞中可將多達(dá)三個(gè)SR鎖存器（基于六個(gè)阻遏蛋白）組合在一起，從而允許可逆地儲(chǔ)存3個(gè)比特（bit）的數(shù)據(jù)。這些電路的性能與與邏輯門(mén)組件的響應(yīng)和分叉分析所預(yù)測(cè)的性能非常接近。
設(shè)計(jì)出的電路用于實(shí)現(xiàn)細(xì)胞檢查點(diǎn)控制，在這種檢查點(diǎn)控制中，細(xì)胞在一種狀態(tài)下無(wú)限期地等待，直到接收到正確的信號(hào)后才進(jìn)展到下一種狀態(tài)。能夠?qū)⑦@種進(jìn)展設(shè)計(jì)為循環(huán)的，類(lèi)似于細(xì)胞周期那樣，在此期間細(xì)胞經(jīng)歷一系列狀態(tài)直至返回到起始狀態(tài)。每種狀態(tài)的時(shí)間長(zhǎng)度是不確定的。
總之，這項(xiàng)研究通過(guò)依據(jù)簡(jiǎn)單的規(guī)則將可靠的調(diào)節(jié)單元組合在一起，從而展示了在細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)時(shí)序邏輯電路。這種方法有利于設(shè)計(jì)自動(dòng)化軟件，這種軟件能夠使用這些規(guī)則來(lái)將邏輯門(mén)組合在一起，從而構(gòu)建出更大的電路。這為建立具有反饋回路的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)提供了可設(shè)計(jì)的途徑，這些調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)對(duì)許多細(xì)胞功能是至關(guān)重要的并且在自然網(wǎng)絡(luò)中是無(wú)處不在的。這代表著在細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行計(jì)算方面取得了一項(xiàng)關(guān)鍵的進(jìn)展。（生物谷 ）
參考資料：
Lauren B. Andrews1,2,*, Alec A. K. Nielsen2, Christopher A. Voigt. Cellular checkpoint control using programmable sequential logic. Science, 21 Sep 2018, 361(6408):eaap8987, doi:10.1126/science.aap8987.
David S. Glass, Uri Alon. Programming cells and tissues. Science, 21 Sep 2018, 361(6408):1199-1200, doi:10.1126/science.aav2497.
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