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2018年諾貝爾化學獎塵埃落定，授予Frances Arnold、George Smith、Gregory Winter三人。其中化學獎一半的獎金授予美國科學家Frances Arnold，獎勵她的工作實現了酶的定向進化；另一半的獎金授予英國科學家Gregory Winter以及美國科學家George Smith，以獎勵他們在肽類和抗體的噬菌體展示技術的巨大成就。
科學技術的發展是藥物研發的動力，Smith等人發展出噬菌體展示技術，使得抗體藥物的研發有了突破性進展。噬菌體展示技術已成為重要的藥物篩選平臺之一，它不僅可以用于多肽、單抗的篩選，也可以用于其他蛋白質的篩選，其篩選的多樣性也是該技術的亮點之一。
那么，什么是噬菌體展示技術呢？該技術是由Smith于1985年開發，之后Winter繼續發展了該技術，他們所用的工具是基因工程改造過的噬菌體——一種可以感染細菌的病毒，作為宿主。
A.基因工程將編碼多肽或蛋白文庫的DNA序列插入到噬菌體的外殼蛋白基因，這樣，多肽或蛋白就可以表達在噬菌體的表面；B.噬菌體轉化到宿主細胞內，成熟的噬菌體從宿主中釋放出來。1.用固定有靶蛋白的培養板捕捉能特異結合靶蛋白的噬菌體；2.洗去未與靶點結合的噬菌體；3 將與靶點結合的噬菌體洗脫下來進行下一輪轉化；4.進行下一輪感染與轉化；5.進一步放大目標噬菌體的數量。這樣，循環往復，就可以得到想要的高親和性抗體。
那么，這么做有什么好處呢？首先，并不是所有文庫中表達的蛋白質表位都是有用的，這樣可以篩選感興趣的表位，以保證候選藥物的活性；其次，在體外實驗中，可以篩選人源與非人源靶點，這就節省了臨床前試驗的時間。
洗去不與靶點*結合的表位，只留下親和性高的表位
目前，已有多種抗體藥物利用該技術成功上市，Adalimumab單抗就是其中出色的一例，成功研發的全人源重組IgG1：κ單克隆抗體，該藥物近年來一直雄踞藥物的，2017年，其銷售額為184億美元。此外，還有多個利用該技術的藥物成功上市，有一批待上市的藥物處于臨床試驗之中。下面就讓我們了解這些成功上市的藥物。
Adalimumab
Adalimumab是全人源重組IgG1-κ單克隆抗體，該藥是抗腫瘤壞死因子TNFα藥物，用于治療類風濕性關節炎于2002年在美國上市。Adalimumab利用噬菌體展示技術的“指導選擇”篩選出來的。該步驟分為兩步，首先研究人員發展出了鼠源抗人類TNF抗體MAK195，但是鼠源抗體不能作為自身免疫病的藥物，于是他們利用這個鼠源抗體指導分離與MAK195有相同表位的人源抗體。利用MAK195的重鏈與輕鏈在蛋白庫中找到配對的人類DNA序列，之后利用噬菌體展示技術進一步篩選，得到高親和性的抗TNF抗體。這就形成了Adalimumab單抗。
Belimumab
Belimumab是人源IgG1λ單克隆抗體。由Cambridge Antibody Technology 與 Human Genome Sciences (GlaxoSmithKline公司)聯合研發，于2011年被批準上市，用于治療系統性紅斑狼瘡，是用于治療系統性狼瘡的靶向藥。Belimumab可以與B淋巴細胞刺激因子(BLyS)結合，阻止BLyS與B淋巴細胞結合，促進B淋巴細胞凋亡。研究人員利用單鏈可變片段(scFv)噬菌體展示技術篩選了1200個抗體，得到親和力較高的Belimumab，臨床前研究表明，該藥可以抑制食蟹獼猴的B淋巴細胞生長。臨床試驗表明，Belimumab可以有效改善患者病情。
Ranibizumab (Lucentis？)
Ranibizumab由Genentech公司研發，是與VEGF-A結合并抑制其活性的抗原結合片段(Fab)。鼠源性抗體A4.6.1在小鼠腫瘤模型中有很好的應用，并且得到了抗腫瘤藥Bevacizumab (Avastin？)，Ranibizumab也是A4.6.1的突變位點的候選化合物。Clone Y0317(也就是Ranibizumab)對VEGF-A的親和力為0.1nM，僅含有6個與親本不同的突變，且將對VEGF的親和力提高了100多倍，大大減少了用藥劑量。該藥于2006年被批準上市，用于治療年齡相關性黃斑病變，2010年被批準用于治療糖尿病性黃斑水腫，2015年被批準用于治療糖尿病性視網膜病變。
Ecallantide (Kalbitor？)
Ecanllantide是由60個氨基酸組成，是一種重組激肽釋放酶蛋白抑制劑。使用人類脂蛋白相關凝血抑制劑(LACI-D1)的個Kunitz結構域構建的噬菌體展示文庫作為支架發現了Ecallantide。該藥于2009年批準上市，用于治療遺傳性血管性水腫(HAE)這種罕見的遺傳性疾病。
Romiplostim (Nplate？)
Romiplostim含有兩個相同的亞單位，每個亞單位分別由一個IgG1 Fc結構區和c-Mpl結合區共價結合構成，結合促血小板生成受體(TPOR)，于2008年由美國FDA批準上市，該藥物是由FDA批準的肽體藥物，也是僅有的血小板生成藥物。
Raxibacumab (Abthrax？)
Raxibacumab是一種人源單克隆IgG1λ抗體，用于治療和預防由炭疽桿菌感染造成的疾病，Raxibacumab結合炭疽桿菌的保護性抗原，阻止細菌毒素的釋放。該藥由Human Genome Sciences研發，試驗證明，Raxibacumab明顯增加了兔子與猴的生存期。
Necitumumab (Portrazza？)
Necitumumab由ImClone Systems、Eli Lilly與Bristol-Myers Squibb三公司利用“de Haard”Dyax Fab噬菌體展示技術文庫，共同合作研發，該藥靶向表皮生長因子受體(EGFR)。在該藥的研發過程中，表皮樣癌細胞作為抗體篩選的靶點，Necitumumab對該細胞的親和性為3.3±0.5nM。2015年，Necitumumab被批準上市，與gemcitabine與cisplatin聯用治療鱗狀非小細胞肺癌。
Ramucirumab (Cyramza？)
Ramucirumab也是從deHaard Fab噬菌體展示技術文庫中篩選得到的，VEGFR2藥物，Ramucirumab是利用人類Fabs非免疫的噬菌體展示技術文庫，通過PCR擴增得到的人源重鏈與輕鏈。在臨床前研究中，該藥顯示出優良的抗腫瘤活性，在臨床III試驗中顯示，該藥對多種腫瘤具有顯著的抑制效果。2014年由美國FDA批準上市，用于治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌。
總結
除了上述的上市藥物，還有更多的藥物處于正在臨床試驗中。在抗體藥與蛋白質藥物篩選方面，噬菌體展示技術顯示出巨大的*性，提高了藥物研發的成功率，也節省了藥物篩選的時間與費用。(生物谷）
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